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      骨科

      Nature子刊:長非編碼RNA Nron抗骨質疏松的功能基序

      作者:佚名 來源:生物谷 日期:2021-06-16
      導讀

                長的非編碼RNA廣泛參與多種疾病過程。盡管如此,它們在骨吸收中的調節作用尚不明確。在這里,作者認為lncRNA nron是骨吸收的關鍵抑制因子。

      關鍵字:  骨質疏松 

              長的非編碼RNA廣泛參與多種疾病過程。盡管如此,它們在骨吸收中的調節作用尚不明確。在這里,作者認為lncRNA nron是骨吸收的關鍵抑制因子。作者證明,破骨細胞Nron基因敲除小鼠表現出骨量減少的表型,骨吸收活性增加。相反,破骨細胞Nron轉基因小鼠表現出較低的骨吸收和較高的骨量。此外,Nron在藥理上的過表達抑制了小鼠骨吸收,但也引起了明顯的副作用。為了將副作用降到最低,作者進一步確定了Nron的一個功能基序。向破骨細胞輸送Nron功能基序可有效逆轉骨丟失,且無明顯副作用。在機制上,NRON的功能基序與E3泛素連接酶CUL4B相互作用,調節ERα的穩定性。這些結果表明,Nron是一種關鍵的骨吸收抑制因子,lncRNA功能基序可能被用于治療副作用風險較小的疾病。

              骨質疏松性骨折對老年人的健康有災難性的影響。雖然目前抗骨吸收和合成性骨質疏松藥物對抑制骨質疏松性骨折有效,但這兩種方法都存在各種副作用。因此,確定一種新的治療和逆轉骨質疏松癥的藥物靶點是必要的。長鏈非編碼RNA (Long non - coding RNA, lncRNAs)已通過轉錄或轉錄后水平的多種分子機制成為基因表達或蛋白質功能的重要調控因子。越來越多的lncRNA與各種疾病過程有關,并被認為具有重要的診斷和治療潛力。為了鑒定具有功能的lncRNA,確定lncRNA的進化保守性是一種有效的策略。到目前為止,盡管已經鑒定了幾十個進化保守的lncRNA,但只有少數的lncRNA被報道含有保守的功能基序。此外,lncRNAs藥物在體內的副作用也不容忽視。LncRNAs的副作用是否可以通過使用功能基序而不是全長LncRNAs來減少,目前還不清楚。因此,識別賦予lncRNAs細胞活性的功能基序是發展核酸治療的一種策略。

              最近,lncRNAs在骨穩態中的調節作用已經被認識到。例如,據報道,Bmncr、Orlnc1和lnc-OB1參與了骨形成過程。此外,作者的研究小組報告,成骨細胞靶向輸送lnc-ob1可以改善去卵巢小鼠的骨丟失表型。這些報告強調,lncRNAs可能被用作基于核酸的治療骨質疏松癥的潛在藥物。盡管很少有研究報道lncRNAs在體外可以調節破骨細胞的分化。然而,就我們所知,lncRNAs在體內控制骨吸收的生物學作用及其治療潛力尚未確定。

              在這里,作者認為lncRNA Nron是骨吸收的負性調節因子。破骨細胞特異性Nron基因敲除可激活骨吸收。然而,Nron在破骨細胞中的過表達抑制了骨吸收。全長Nron藥理給藥能有效抑制去卵巢骨質疏松小鼠的骨吸收,但有明顯的副作用。為了進一步減少Nron在骨質疏松癥治療中的副作用,作者確定了Nron的功能基序。有趣的是,Nron功能基序的使用顯著減少了副作用,同時保持了與全長Nron相同的療效。在機制上,Nron通過功能基序與E3連接酶CUL4B相互作用,調節破骨細胞中ERα的穩定性。作者的研究表明Nron是骨吸收的關鍵負性調節因子,初步揭示了lncRNA功能基序可以作為替代的功能分子用于疾病的治療,以減少以lncRNA為基礎的藥物可能的藥理副作用。

              具有代表性的μCT圖像顯示假手術組、去卵巢組、去卵巢載體組和去卵巢-Nron組小鼠股骨的三維骨結構

              本研究主要針對Nron及其功能模體的抗骨吸收作用及其治療潛力進行綜述。盡管作者觀察到Nron功能基序的應用消除了脾腫大的副作用,但Nron引起脾腫大的機制仍不清楚,因此需要進一步的研究。同時,了解Nron功能基序正常功能所需的必要序列是否進一步縮小也是有價值的。

              綜上所述,作者在體內篩選出一種能抑制骨吸收的nncRNA Nron,并評價了Nron及其功能基序在治療骨質疏松癥中的作用。此外,作者發現在體內應用lncRNA基因治療可能會引起不可忽視和不可預見的副作用。最重要的是,作者目前的研究提供了確定lncRNA的功能基序的證據,這些基序可能被用來消除基于lncRNA的基因治療方法的潛在副作用。綜上所述,lncRNAs的功能基序在抗擊疾病方面顯示出巨大的治療潛力,如抑制骨質疏松的過度骨吸收。

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